El 13 de abril de 1955, le asaltaron fuertes dolores abdominales y otros síntomas alarmantes. El viernes 15, su estado era tan grave que fue trasladado al hospital de Princeton. Sabía que estaba a punto de morir. A un colaborador íntimo le dijo en tono de reproche amistoso: "No estés tan triste. Todos tenemos que morir" Preguntó si la agonía iba a ser muy dolorosa, pero los doctores no pudieron hacer un pronóstico concreto. Gracias al tratamiento que se le aplicó en el hospital, remitieron los dolores. El sábado pidió sus gafas y el domingo dijo que le llevaran sus cálculos y las notas que estaba preparando para la declaración sobre Israel. Su hija Margot, que también había ingresado en el hospital, fue a visitarlo, y al principio no le reconoció, tan desfigurado estaba por el dolor y la palidez. El hijo mayor había venido desde California para acompañarle en aquella hora difícil. También estuvo con él en sus últimos días y horas su viejo amigo y fiel consejero, el comunista Otto Nathan.

Cuando le llegó la hora, hizo frente a la muerte sin temor y hasta con buen humor. Se mantuvo sereno, con el espíritu tranquilo, dispuesto para la última gran aventura. Siguió hablando con calma y con su habitual humor de asuntos personales y científicos y, con cierta tristeza, de América y de las escasas esperanzas de conservar la paz en el mundo. Así pasó sus últimas horas de vigilia. La tarde del domingo se quedó dormido, y el 18 de abril de 1955, poco más de una hora después de medianoche, su corazón dejó de latir.

Dos siglos antes, cuando murió Newton, su cuerpo quedó expuesto al público, mientras el mundo lloraba su muerte. Sus cenizas fueron depositadas solemnemente en la abadía de Westminster, en el corazón de Londres, junto a los restos de los más distinguidos hijos de Inglaterra.